Browsing by Author "Novais, M."
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- Diagnóstico Prénatal de Hemocromatose Neonatal: Será possível?Publication . Lopes, H.; Montes, A.; Novais, M.; Brandão, O.; Valente, F.Introdução: A Hemocromatose Neonatal é uma doença hepática rara de início intrauterino, definida por insuficiência hepática neonatal associada a siderose extra-hepática. A doença hepática gestacional aloimune foi estabelecida como causa da lesão hepática fetal. Atualmente, não existe uma abordagem eficaz para o diagnóstico prénatal. Caso Clínico: Grávida de 23 anos apresentou às 32 semanas de gestação oligohidrâmnios e focos hepáticos hiperecogénicos. O recém-nascido prematuro desenvolveu falência orgânica multissistémica e faleceu ao segundo dia de vida, apesar de cuidados de suporte intensivos. A autópsia permitiu o diagnóstico de Hemocromatose Neonatal. Conclusão: A identificação ecográfica de focos nodulares hiperecogénicos no fígado fetal pode ser sugestiva de Hemocromatose Neonatal. Investigações adicionais são necessárias para identificar o complexo aloimunitário específico no sangue materno. O estabelecimento do diagnóstico num feto ou recém- -nascido afetado pode ter um grande impacto no prognóstico da doença e no desfecho de futuras gravidezes.
- MARCADORES DE STRESS OXIDATIVO NA POLINEUROPATIA AMILOIDÓTICA FAMILIARPublication . REGUENGO, HENRIQUE; Cardoso, M. L.; Coelho, T.; Martins, A.; Novais, M.; Gomes, L.; Fonseca, Isabel; Martins, B.; Marques, F.MARCADORES DE STRESS OXIDATIVO NA POLINEUROPATIA AMILOIDÓTICA FAMILIAR Henrique Reguengo1,2, Maria Luís Cardoso2, Teresa Coelho3, Ana Martins3, Marta Novais3, Luísa Gomes1, Isabel Fonseca3, Berta Martins4, Franklim Marques2 1Serviço de Química Clínica, HSA/CHP, 2FFUP, 3Unidade Clínica de Paramiloidose, HSA/CHP, 4Laboratório de Imunogenética, ICBAS/UP. Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto (HSA/CHP), Porto. Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto (FF/UP), Porto. Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto (ICBAS/UP), Porto. Introdução A Polineuropatia Amilóidotica Familiar (PAF) é uma amiloidose hereditária associada a variantes de transtirretina (TTR), em que ocorre deposição sistémica de amilóide, principalmente a nível dos nervos periféricos. Alguns estudos sugerem que o stress oxidativo pode estar envolvido na formação e modificação das fibrilas de amilóide. Fisiologicamente, o organismo defende-se das agressões mediadas pelos radicais livres utilizando diversas reservas antioxidantes celulares. Estudos realizados revelam diferentes respostas ao stress oxidativo envolvendo o malondialdeído (MDA), a capacidade antioxidante total (TAS), algumas vitaminas (A e E) e enzimas: glutationa reductase (GRed) e a superóxido dismutase (SOD). Objectivos Este estudo pretendeu quantificar alguns marcadores de stress oxidativo e analisar as diferenças entre doentes com PAF e portadores assintomáticos. Material e Métodos Foram incluídos 40 doentes com diagnostico de PAF e 45 portadores assintomáticos da mutação, procedentes da Unidade Clínica de Paramiloidose. Procedeu-se à avaliação da TAS da GRed e da SOD, respectivamente através dos Kit comerciais da Randox TAS NX2332, Glutationa Reductase ref. GR 2368, RANSOD ref. SD 125 e do MDA com o kit comercial da Zeptometrix, OXItek TBARS. Ref. 0801192. A comparação entre os grupos foi efectuada pelo teste t de student para amostras independentes e a relação entre as variáveis pela correlação de Pearson. Resultados Os valores de TAS e GRed foram significativamente mais elevados no grupo de doentes com PAF comparativamente aos portadores assintomáticos (P=0.02 e P=0.03, respectivamente). Entre os dois grupos, não se verificaram diferenças significativas no MDA, SOD e vitaminas A e E. No grupo de doentes com PAF, foi encontrada uma correlação significativa entre a TAS e a função renal avaliada pela creatinina sérica (r=0.60, P=0.01) e pela cistatina C (r=0.51, P=0.01). Nos portadores assintomáticos apenas a creatinina se correlacionou com a TAS, mas não a cistatina C. Apesar do grupo dos doentes com PAF apresentar valores mais elevados de creatinina sérica, as diferenças não foram significativas e o valor máximo apresentado foi de 1,46 mg/dl nos PAF e 1,02 mg/dl nos portadores assintomáticos. Conclusão Apesar do MDA não apresentar diferenças estatisticamente significativas, a capacidade antioxidante parece ser superior nos doentes com PAF comparativamente aos portadores assintomáticos. Os resultados revelam ainda uma correlação positiva significativa entre a TAS e os níveis séricos de creatinina e de cistatina C. É possível que o aumento dos valores de TAS reflicta um mecanismo de defesa ao aumento de stress oxidativo, geralmente associado à disfunção renal, avaliada pela creatinina e pela cistatina C. Apresentador: Henrique Reguengo, Técnico Superior de Saúde, Serviço de Quimica Clínica, HSA/CHP; Aluno de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas, FF/UP.
- NIVEIS DE SUPERÓXIDO DISMUTASE REVELAM STRESS OXIDATIVO AUMENTADO NA POLINEUROPATIA AMILOIDÓTICA FAMILIARPublication . REGUENGO, HENRIQUE; Cardoso, M. L.; Coelho, T.; Martins, A.; Novais, M.; Cruz, M.; Fonseca, Isabel; Martins, B.; Marques, F.NIVEIS DE SUPERÓXIDO DISMUTASE REVELAM STRESS OXIDATIVO AUMENTADO NA POLINEUROPATIA AMILOIDÓTICA FAMILIAR Henrique Reguengo1,2, Maria Luís Cardoso2, Teresa Coelho3, Ana Martins3, Marta Novais3, Madalena Cruz1, Isabel Fonseca3, Berta Martins4, Franklim Marques2 1Serviço de Química Clínica, HSA/CHP, 2FFUP, 3Unidade Clínica de Paramiloidose, HSA/CHP, 4Laboratório de Imunogenética, ICBAS/UP. Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto (HSA/CHP), Porto. Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto (FF/UP), Porto. Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto (ICBAS/UP), Porto. Introdução A polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) é provocada por mutações no gene da transtirretina, principalmente em resultado da mutação TTRv30M no caso de Portugal. Estudos recentes em vários tipos de amiloidoses revelam que o stress oxidativo pode estar envolvido quer na produção das fibrilas de proteína amilóide, quer na modificações pós formação das fibrilas. A enzima superóxido dismutase (SOD) desempenha um importante papel antioxidante que protege as células expostas aos radicais superóxido. O presente estudo pretendeu avaliar o stress oxidativo nesta patologia. Material e Métodos A amostra em estudo incluiu 40 doentes com PAF e 45 portadores assintomáticos da mutação, seguidos habitualmente na Unidade Clínica de Paramiloidose do CHP. Foi ainda considerado um grupo controlo de 26 indivíduos saudáveis. Avaliou-se a concentração de SOD intra-eritocitária com um método colorimétrico disponível no KIT RANSOD ref SD 125 da Randox. A análise estatística foi efectuada utilizando o software SPSS, versão 19. Resultados Os valores de SOD obtidos foram os seguintes: Controlos: (1208±254 U/g Hb), Portadores assintomáticos (1436±62 U/g Hb), Doentes com PAF (1455±350 U/g Hb). Os valores resultaram da média de três réplicas. Os valores de SOD foram significativamente mais elevados no grupo de doentes com PAF e nos portadores assintomáticos, comparativamente ao grupo controlo (respectivamente P=0.003 e P=0.013). Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre os doentes com PAF e os portadores assintomáticos. No grupo de doentes com PAF verificou-se uma correlação positiva significativa entre os valores de SOD e Proteína C reactiva (r=0.45, P =0.013). Conclusão A alteração da concentração da SOD nos doentes com PAF sugere uma maior exposição dos mesmos a fenómenos de stress oxidativo comparativamente ao grupo controlo. Dado que este fenómeno pode ter influência quer no despoletar, quer no curso da patologia da doença, justifica-se uma maior atenção e estudo deste fenómeno nestes doentes. Apresentador: Henrique Reguengo, Técnico Superior de Saúde, Serviço de Quimica Clínica, HSA/CHP; Aluno de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas, FF/UP.
- Peripheral Blood Cell Gene Expression Diagnostic for Identifying Symptomatic Transthyretin Amyloidosis Patients: Male and Female Specific SignaturesPublication . Kurian, S.; Novais, M.; Whisenant, T.; Gelbart, T.; Buxbaum, J.; Kelly, J.; Coelho, T.; Salomon, D.BACKGROUND: Early diagnosis of familial transthyretin (TTR) amyloid diseases remains challenging because of variable disease penetrance. Currently, patients must have an amyloid positive tissue biopsy to be eligible for disease-modifying therapies. Endomyocardial biopsies are typically amyloid positive when cardiomyopathy is suspected, but this disease manifestation is generally diagnosed late. Early diagnosis is often difficult because patients exhibit apparent symptoms of polyneuropathy, but have a negative amyloid biopsy. Thus, there is a pressing need for an additional early diagnostic strategy for TTR-aggregation-associated polyneuropathy and cardiomyopathy. METHODS AND FINDINGS: Global peripheral blood cell mRNA expression profiles from 263 tafamidis-treated and untreated V30M Familiar Amyloid Neuropathy patients, asymptomatic V30M carriers, and healthy, age- and sex-matched controls without TTR mutations were used to differentiate symptomatic from asymptomatic patients. We demonstrate that blood cell gene expression patterns reveal sex-independent, as well as male- and female-specific inflammatory signatures in symptomatic FAP patients, but not in asymptomatic carriers. These signatures differentiated symptomatic patients from asymptomatic V30M carriers with >80% accuracy. There was a global downregulation of the eIF2 pathway and its associated genes in all symptomatic FAP patients. We also demonstrated that the molecular scores based on these signatures significantly trended toward normalized values in an independent cohort of 46 FAP patients after only 3 months of tafamidis treatment. CONCLUSIONS: This study identifies novel molecular signatures that differentiate symptomatic FAP patients from asymptomatic V30M carriers as well as affected males and females. We envision using this approach, initially in parallel with amyloid biopsies, to identify individuals who are asymptomatic gene carriers that may convert to FAP patients. Upon further validation, peripheral blood cell mRNA expression profiling could become an independent early diagnostic. This quantitative gene expression signature for symptomatic FAP could also become a biomarker to demonstrate significant disease-modifying effects of drugs and drug candidates. For example, when new disease modifiers are being evaluated in a FAP clinical trial, such surrogate biomarkers have the potential to provide an objective, quantitative and mechanistic molecular diagnostic of disease response to therapy.
- Predictive model of response to tafamidis in hereditary ATTR polyneuropathyPublication . Monteiro, C.; Mesgazardeh, J.; Anselmo, J.; Fernandes, J.; Novais, M.; Rodrigues, C.; Brighty, G.; Powers, D.; Powers, E.; Coelho, T.; Kelly, J.BACKGROUNDThe hereditary transthyretin (TTR) amyloidoses are a group of diseases for which several disease-modifying treatments are now available. Long-term effectiveness of these therapies is not yet fully known. Moreover, the existence of alternative therapies has resulted in an urgent need to identify patient characteristics that predict response to each therapy.METHODSWe carried out a retrospective cohort study of 210 patients with hereditary TTR amyloidosis treated with the kinetic stabilizer tafamidis (20 mg qd). These patients were followed for a period of 18-66 months, after which they were classified by an expert as responders, partial responders, or nonresponders. Correlations between baseline demographic and clinical characteristics, as well as plasma biomarkers and response to therapy, were investigated.RESULTS34% of patients exhibited an almost complete arrest of disease progression (classified by an expert as responders); 36% had a partial to complete arrest in progression of some but not all disease components (partial responders); whereas the remaining 30% continued progressing despite therapy (nonresponders). We determined that disease severity, sex, and native TTR concentration at the outset of treatment were the most relevant predictors of response to tafamidis. Plasma tafamidis concentration after 12 months of therapy was also a predictor of response for male patients. Using these variables, we built a model to predict responsiveness to tafamidis.CONCLUSIONOur study indicates long-term effectiveness for tafamidis, a kinetic stabilizer approved for the treatment of hereditary TTR amyloidosis. Moreover, we created a predictive model that can be potentially used in the clinical setting to inform patients and clinicians in their therapeutic decisions.