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- Acidentes vasculares cerebrais e sintomas e sinais neurológicos focais transitórios – Registo prospectivo na comunidadePublication . Correia, ManuelIntrodução - As estatísticas oficiais mostram que Portugal tem a mais elevada taxa de mortalidade por acidente vascular cerebral (AVC) de entre os países da Europa Ocidental. Não existem dados sobre a incidência de AVC na Região Norte do país, região com a mais elevada taxa de mortalidade, assim como não existem em Portugal estudos de incidência de acidentes isquémicos transitórios (AIT) de base populacional. Para se determinar com exactidão a incidência de AVC e de AIT é necessária uma detecção exaustiva de todos os doentes com manifestações clínicas susceptíveis de serem diagnosticadas como AVC ou AIT. Neste sentido o estudo deve ser abrangente, procurando definir o diagnóstico correcto para um conjunto de manifestações neurológicas com sintomas e sinais neurológicos focais transitórios (SSNFT), que no conjunto de todos, se consideram Acidentes Neurológicos. Objectivos - Os principais objectivos do estudo ACINrpc foram: a construção de um registo comunitário que pertimitisse determinar em populações rural e urbana no Norte de Portugal, 1) a incidência e o prognóstico do primeiro AVC ao longo da vida, 2) a incidência e o prognóstico do primeiro AIT ao longo da vida e 3) a incidência e o prognóstico dos primeiros sintomas e sinais neurológicos focais transitórios não AITs (SNT) e tentando compreender assim o seu significado clínico. Métodos - No período de Outubro de 1998 a Setembro de 2000, todos os suspeitos de terem sofrido o primeiro AVC, o primeiro AIT ou o primeiro SNT, ao longo da vida, numa população de 37290 residentes em concelhos rurais e em 86023 habitantes da cidade do Porto, foram incluídos num registo de base populacional; para o estudo de AITs e SNTs, na área rural, foi considerada apenas uma população de 18677 habitantes. Foram adoptadas definições padrão para AVC e AIT, e uma definição explícita para SNT. Para a identificação exaustiva dos casos utilizaram-se múltiplas fontes de informação. No seguimento os doentes foram observados aos três e doze meses. Resultados - Durante o período de 24 meses foram notificados para o estudo ACINrpc 2031 doentes (802 com suspeita de AVC, 221 com suspeita de AIT e 1008 com suspeita de SNT). Foram registados 688 doentes com AVC, 226 (enfartes cerebrais 77,9%, hemorragias intracerebrais primárias 14,6%, hemorragias subaracnoideias 2,7% e AVC de tipo indeterminado 4,9%) na área rural, e 462 (enfartes cerebrais 75,3%, hemorragias intracerebrais primárias 16,8%, hemorragias subaracnoideias 3,7% e AVC de tipo indeterminado 4,1%) na área urbana. A incidência anual por 1000 habitantes foi de 3,05 (IC 95%, 2,65 a 3,44) e de 2,69 (IC 95%, 2,44 a 2,93) na população rural e urbana, respectivamente; as taxas correspondentes ajustadas para a população padrão Europeia foram de 2,02 (IC 95%, 1,69 a 2,34) e 1,73 (IC 95%, 1,53 a 1,92). A incidência específica por idade segue padrões diferentes na população rural e na população urbana, atingindo a maior discrepância para o grupo etário dos 75 a 84 anos, 20,2 (IC 95%, 16,1 a 25,0) e 10,9 (IC 95%, 9,0 a 12,8), respectivamente. A letalidade aos 28 dias foi de 14,6% (IC 95%, 10,2 a 19,3) na área rural e de 16,9% (IC 95%, 13,7 a 20,6) na área urbana. O risco de recorrência de AVC no conjunto de todos os doentes foi de 1,5% (IC 95%, 0,7 a 2,7) aos sete dias, de 2,7% (IC 95%, 1,5 a 4,0) aos vinte e oito dias, de 3,8% (IC 95%, 2,5 a 5,6) aos três meses e de 7,9% (IC 95%, 6,0 a 10,2) aos doze meses. Foram registados 141 doentes com AIT, 36 na área rural (no território carotídeo 66,7%, no território vertebro-basilar 27,8% e em território considerado indeterminado 5,6%), e 105 na área urbana (no território carotídeo 66,7%, no território vertebro-basilar 29,5% e em território considerado indeterminado 3,8%). A incidência anual por 1000 habitantes foi de 0,96 (IC 95%, 0,43 a 2,33) na população rural, de 0,61 (IC 95%, 0,38 a 1,01) na população urbana e de 0,67 (IC 95%, 0,45 a 1,04) no conjunto de ambas; os correspondentes valores ajustados para a população padrão Europeia foram de 0,67 (IC 95%, 0,45 a 1,04), 0,40 (IC 95%, 0,23 a 0,69) e 0,44 (IC 95%, 0,26 a 0,73). O risco de AVC nos primeiros sete dias após o AIT foi de 12,8% (IC 95%, 7,3 a 18,1), aos três meses de 19,6% (IC 95%, 13,2 a 26,8) e aos doze meses de 24,1% (IC 95%, 14,6 a 28,1). Três factores encontram-se associados à ocorrência de AVC aos 120 dias: idade ≥ 65 anos, o AIT ter ocorrido no território carotídeo e com ≥3 horas de duração. Foram registados 513 doentes com SNT, 73 na área rural, e 540 na área urbana. A incidência anual global por 1000 habitantes foi de 1,95 (IC 95%, 0,94 a 3,76) na população rural, 2,56 (IC 95%, 1,93 a 3,33) na população urbana e de 2,45 (IC 95%, 1,84 a 3,08) no conjunto de ambas as populações; os respectivos valores ajustados para a população padrão Europeia foram de 1,69 (IC 95%, 1,24 a 2,28), 2,04 (IC 95%, 1,52 a 2,71) e de 1,99 (IC 95%, 1,48 a 2,64). Aos doze meses o risco de morte foi de 1,4% (IC 95%, 0,1 a 8,4) na população rural, de 4,6% (IC 95%, 2,9 a 7,1) na população urbana e de 4,1% (IC 95%, 2,6 a 6,3) no conjunto de ambas; o risco de AVC aos doze meses, no conjunto da população rural e urbana, foi de 2,5% (IC 95%, 1,4 a 4,4). Conclusões - A incidência de acidente vascular cerebral nas áreas rural e urbana do Norte de Portugal é elevada quando comparada com a incidência descrita em outras regiões da Europa Ocidental. A elevada taxa oficial de mortalidade por AVC em Portugal, a qual pode ser explicada por uma incidência relativamente alta, não é devida a uma elevada letalidade. A incidência de acidentes isquémicos transitórios no Norte de Portugal, particularmente em populações rurais, encontra-se entre as mais elevadas das descritas em estudos de base populacional comunitária, seguindo de perto a tendência da incidência de AVC. O risco de ocorrência de um AVC é elevado e precoce o que implica educação do público e educação médica, e torna evidente a necessidade de observação médica urgente após um sintoma neurológico focal. A incidência de SNT é superior à incidência de AIT, particularmente na população urbana. A importância e o significado clínico desta entidade assim definida apenas pode ser determinada com o seguimento a longo prazo destes doentes. O conceito abrangente de Acidente Neurológico é útil na abordagem epidemiológica.
- Actividade epileptiforme interictal e ritmos biológicosPublication . Martins-Silva, António
- Avaliação Acústica e Áudio Percetiva na Caracterização da Voz HumanaPublication . Freitas, SusanaA análise e descrição da voz humana não se assumem como uma tarefa fácil nem consensual. A multidisciplinaridade e multidimensionalidade das tarefas de recolha das amostras de voz e as formas de classificação posteriores refletem a complexidade de todo o processo de avaliação vocal. A componente empírica da dissertação pressupôs a realização de uma descrição aprofundada de dois dos formatos mais comuns de caracterização da voz humana – a medição através do método acústico e a classificação com base em escalas áudiopercetivas. Pretendeu-se fazer uma revisão e reflexão crítica acerca da dificuldade de associação direta destas duas dimensões. O trabalho de investigação de campo incluiu a construção de um banco de dados de 90 vozes, com graus de alteração distintos, em adultos falantes do Português Europeu. Estas foram classificadas áudio-percetivamente, através da escala GRBAS, por um painel de 10 peritos nesta forma de avaliação. As amostras foram também analisadas por quatro tipos de software distintos de análise acústica: por um software opensource (PRAAT) e três comercializados (Multi Dimensional Voice Program - MDVP, da Kay Elemetrics; VoiceStudio, da Seegnal; Dr. Speech, Tiger Electronics). O processo culminou com a descrição e discussão dos resultados obtidos. Concluiu-se que apesar de ser cada vez mais fácil aceder a programas de software e existirem inúmeras propostas de medidas acústicas, nem todas têm representatividade estatística e similitude numérica entre as diferentes aplicações. No estudo desenvolvido o valor preditivo das mensurações do sinal face aos parâmetros áudio-percetivos assumiu magnitudes desde um nível fraco (R2 a=0,17) a moderado (R2 a =0,71). Registou-se, ainda, que a capacidade de avaliação áudio-percetiva incorre em viés, apesar dos valores dos intervalos de confiança a 95% das correlações entre as classificações médias dos peritos (CCIC) estar acima de 0.9 para os parâmetros G(Grau Geral), R(Rugosidade), e B(Soprosidade). Os parâmetros A(Astenia) e S(Tensão)tiveram uma consistência inferior. Assim, os dez peritos manifestaram critérios similares de avaliação para os cinco parâmetros da GRBAS em análise, porém não fizeram a sua quantificação de forma estatisticamente semelhante, o que condicionou os resultados apresentados e implicou a definição de critérios para seleção dos peritos mais consistentes na classificação realizada. A par com a realização do trabalho descrito, construiu-se um software de treino e teste em avaliação áudio-percetiva Voice-PE (Voice – Perceptual Evaluation) baseado nas classificações dos seis peritos mais consistentes, para atuais e futuros terapeutas da fala e outros utilizadores deste modo de classificação da voz, assim como são apresentadas fórmulas de quantificação/descrição da qualidade vocal que conjugaram os parâmetros da escala GRBAS e os valores das medidas de análise acústica obtidos para os diferentes tipos de software analisados no trabalho levado a cabo. Apesar do estudo do sinal da fala ganhar robustez e eficiência com a possibilidade de concordância entre os seus componentes acústicos e percetivos – desde a fase do diagnóstico até à intervenção propriamente dita do terapeuta da fala – a sua concretização é difícil e variável. Caberá sempre ao avaliador apreender e dominar as diferentes formas de recolha, análise e caracterização do sinal vocal, no sentido de melhor conseguir traçar estimativas do seu processo de produção fisiológica e perceção acústica.
- Caracterização dos receptores prostanoides reguladores do tónus do músculo liso trabecular humano - valor da combinação farmacológica da PGE1 na terapêutica intracavernosaPublication . La Fuente, José MariaO relaxamento do músculo liso trabecular é um passo fundamental na dinâmica da erecção. Os prostanóides são um grupo de mediadores envolvidos em múltiplos processos biológicos, incluindo a regulação do tónus do músculo liso trabecular humano e, como a acção mediada por cada um deles depende directamente do seu receptor na membrana celular, a caracterização dos diferentes tipos de receptores-prostanóides revela um grande interesse clinico. Neste trabalho caracterizamos, em primeiro lugar, os receptores-prostanóides responsáveis pelas respostas contrácteis e relaxantes induzidas pelos prostanóides. A administração de ácido araquidónico (AA; 100 μM) produziu o relaxamento das amostras de corpo cavernoso humano (CCH), o qual foi abolido pelo inibidor da ciclooxigenase, indometacina, e potenciado pelo antagonista dos receptores do tromboxano (R-TP), SQ29548. Este facto sugere a produção endógena de prostanóides a partir do AA, por acção da ciclooxigenase, que promovem respostas relaxantes e contrácteis para a regulação do tónus do músculo liso do corpo cavernoso humano. Os receptores TP são responsáveis pelas respostas contrácteis induzidas pelos prostanóides no CCH, pois o análogo do Tromboxano A2, U46619, produziu uma contracção potente do CCH (EC50 8.3±2.8 nM), sendo necessárias concentrações muito elevadas de PGF2α (EC50 6460±3220 nM) e do agonista selectivo dos receptores FP, fluprostenol, (EC50 29540±14040 nM) para provocarem contracções apreciáveis do CCH. Além disso, estas respostas contrácteis foram inibidas pelo antagonista selectivo dos receptores TP, SQ29548 (0.02 μM). Por outro lado, o agonista dos receptores EP1 / EP3, sulprostone, não produziu nenhuma contracção nas tiras de CCH. Em relação aos receptores-prostanóides responsáveis pelas respostas relaxantes no CCH, apenas as prostaglandinas da série E (PGE1, PGE2) e o agonista-selectivo dos receptores EP2 / EP4, butaprost, produziram relaxamento consistente destes tecidos (EC50 93.2±31.5; 16.3±3.8; 1820±1284 nM, respectivamente). Podemos concluir que a produção endógena de prostanóides pode regular o tónus do músculo liso trabecular humano por intermédio de receptores-especificos da membrana celular. Os receptores-TP medeiam a contracção enquanto os receptores EP2 e / ou EP4 medeiam as respostas de relaxamento. Este grupo de prostanóides tem importância clinica, pelo facto de um deles, a PGE1 (alprostadil) administrada por via intracavernosa, ser utilizada no tratamento da disfunção eréctil. Ela tem a capacidade de promover uma erecção satisfatória em 60 a 70% dos doentes, mas a dose-eficaz a administrar a cada doente apresenta uma enorme variabilidade, entre 0.5 e 20 μg, sendo necessário em alguns doentes aumentar para 40 μg. Neste trabalho procuramos caracterizar, de maneira individualizada, as respostas clinicas da PGE1 ,individualmente, e relacioná-las com o relaxamento induzido in vitro nas amostras de tecido cavernoso recolhido a esses mesmos doentes. Verificamos a existência duma grande variabilidade nas respostas do CCH após a administração de PGE1 tendo-se obtido valores muito diferentes de EC50 e do relaxamento máximo. Constatamos também que uma má resposta clinica à PGE1 se relaciona in vitro com valores mais elevados de EC50 deste prostanóide e com um relaxamento máximo menor comparado com os doentes que têm uma resposta clinica parcial ou completa. Estes dados sugerem-nos que a eficácia da PGE1 está condicionada pela variabilidade da resposta relaxante do CCH a este prostanóide. O relaxamento do músculo liso trabecular humano não é mediado, exclusivamente, pela via do AMPc mas também por outras vias como a do GMPc, a qual desempenha um papel muito importante. Assim, na perspectiva de aumentar a eficácia clinica da PGE1, e na continuidade do trabalho antes desenvolvido no laboratório, fomos avaliar a sua combinação com uma outra substância, um dador de óxido nítrico, capaz de activar a via do GMPc. Verificamos que o S-nitrosoglutatião (SNO-Glu), um dador de óxido nítrico do grupo dos S-nitrosotiois, produziu de forma consistente o relaxamento completo do músculo liso trabecular, mesmo nas amostras que responderam mal à PGE1 isolada. A combinação de PGE1 + SNO-Glu, na proporção molar de 1:100, produziu um relaxamento do CCH mais potente que qualquer uma das moléculas usadas em separado. A combinação de PGE1 + SNO-Glu promove a activação das duas vias relaxantes fundamentais como se comprova pelo aumento, simultâneo, dos niveis tecidulares de AMPc e de GMPc no CCH. Observamos, além disso, a existência de sinergismo entre as duas moléculas, o que confere a esta combinação uma maior eficácia no relaxamento do CCH. Esta informação inovadora permite propôr a combinação PGE1 + SNO-Glu para a terapêutica intracavernosa da disfunção eréctil com possiveis vantagens clìnicas, em relação, ao uso separado de cada uma delas.
- Contribuição para o estudo da sensibilidade à insulina na obesidade e no síndrome metabólicoPublication . Cardoso, Maria Helena
- Doenças hereditárias do metabolismo: importância de um diagnóstico precoce para a criança e para a famíliaPublication . Martins, EsmeraldaRESUMO: O sucesso do rastreio neonatal da fenilcetonúria nas décadas de 70/80, veio permitir a partir da década de 90, com o recurso à espectrometria de massa em tandem (MS/MS), a pesquisa de um grande número de doenças hereditárias do metabolismo (DHM). A possibilidade de obter um diagnóstico pré-sintomático para estas doenças, que dispõem de tratamento, é potencialmente gratificante, havendo uma tendência para alargar cada vez mais o painel das doenças rastreáveis. Assim em Portugal, o Programa Nacional de Diagnóstico Precoce (PNDP) passou a incluir 24 patologias a partir de 2004. Presentemente, o benefício do rastreio é inequívoco para um grupo restrito de doenças, em que se inclui a fenilcetonúria e o défice da desidrogenase dos ácidos gordos de cadeia média (MCAD), e não consensual para as restantes, com diferentes painéis de rastreio nos vários países. Neste trabalho, proposemo-nos avaliar o contributo de um diagnóstico pré-sintomático na saúde das crianças rastreadas e a importância deste diagnóstico na vida das respectivas famílias. Este estudo incluiu 253 doentes com DHM, sendo alvo de especial relevância 93 que são afectados pelas patologias recentemente incluídas no painel de rastreio metabólico neonatal alargado em Portugal. Estes 93 doentes pertencem a dois grupos, os diagnosticados na fase sintomática com base na apresentação clínica (n=45) e os rastreados pelo PNDP, na sua maioria em fase pré-sintomática (n=48). Foram comparados em paralelo os doentes com a mesma DHM em termos de morbilidade e mortalidade. A fenilcetonúria é a única DHM em que já existem registos consistentes do seguimento a longo prazo e cujo sucesso serviu de ponto de partida para o rastreio das restantes doenças. Na avaliação do benefício para o doente foram especialmente consideradas quatro patologias: leucinose, argininemia, acidúria 3-hidroxi- 3-metilglutárica (3HMG) e défice de MCAD, por serem as mais relevantes na nossa experiência. Concluímos que o diagnóstico precoce contribuiu para a redução da morbilidade e da mortalidade aguda e crónica associadas a estas DHM sendo o ganho para a criança mais efectivo na leucinose, argininemia e défice de MCAD. No impacto para a família, destaca-se a importância do diagnóstico dos demais membros afectados, muitas das vezes ainda assintomáticos ou com sintomas minor, mas também nalgumas situações com quadros incapacitantes e arrastados ao longo dos anos sem diagnóstico etiológico. Nestes casos, o aconselhamento genético e o diagnóstico prénatal são uma mais-valia inquestionável. O rastreio neonatal permite o diagnóstico de todas as variantes da patologia, desde os casos mais graves aos mais ligeiros, assim como um real conhecimento epidemiológico das DHM. Estes dados suportam a decisão de incluir no painel português, doenças muito raras noutros países europeus e que, pelo contrário, são particularmente frequentes entre nós, nomeadamente a argininemia e a 3HMG. Uma reflexão sobre o trabalho desenvolvido, permite-nos concluir que a comunicação do resultado anómalo à família por parte de um clínico experiente no diagnóstico e tratamento destas patologias, o acompanhamento multidisciplinar, o aconselhamento e estudo familiar quer a nível bioquímico quer genético e a possibilidade de diagnóstico pré-natal, fazem desta intervenção integrada na área da pediatria, uma mais-valia para os doentes do foro metabólico. ABSTRACT: After the success of neonatal screening for phenylketonuria in the 70s/80s and, with the application in the 90's, of the tandem mass spectrometry (MS/MS), it became possible to search for a large number of inherited metabolic diseases (IMD). The possibility of having a early diagnosis for these treatable disorders is potentially rewarding, which lead to a tendency to extend the panel of screening disorders. Hence, since 2004, in Portugal, the Programa Nacional de Diagnóstico Precoce (National Neonatal Screening Program) includes 24 IMD. Currently, the benefit is unequivocal for a limited group of diseases – including phenylketonuria and medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MCAD), but the remaining disorders are still subject of discussion, which explains the existence of heterogeneous screening panels in different countries. In this study, we proposed ourselves to assess the contribution of the neonatal screening for the health of children with pre-symptomatic diagnosis and to evaluate the impact of this diagnosis in the life of their families. This study included 253 metabolic patients, with particular attention to the 93 patients affected with the diseases recently included in the Portuguese expanded neonatal metabolic screening panel. These 93 patients were divided into two groups: those who have been diagnosed in a symptomatic stage (n=45) and those that have been detected by the neonatal screening program, most of them in pre-symptomatic stage (n=48). Within the same IMD, patients of the two groups have been compared for morbidity and mortality. Phenylketonuria is the only IMD with solid records of long-term follow-up and whose successful treatment was used as a starting point for the screening of the remaining diseases. Concerning the evaluation of the benefit for the patient, four diseases were specifically assessed: MSUD, hyperargininemia, 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria (3HMG) and MCAD deficiency - because they are the most assumed relevant IMD according to our experience. We have verified that the early diagnosis contributed to a reduction of the mortality and morbidity associated with acute and chronic presentations of these IMD. The gain has been most significant for children with MSUD, hyperargininemia and MCAD deficiency. Regarding the impact in the family, we highlight the importance of diagnosing affected relatives, often still asymptomatic or presenting minor symptoms, but also, in a few cases, with long time disabling symptoms without adequated diagnosis. In these cases, genetic counseling and prenatal diagnosis are unquestionably valuable. Expanded neonatal screening allows for the diagnosis in most of the diseases in its whole spectrum - from severe to mild – and also for the knowledge of the real epidemiology of the IMD. These data support the decision of inclusion, in the Portuguese panel, of very rare diseases in other European countries, which are particularly frequent among us - such as hyperargininemia and 3HMG. Some reflection on the work already developed allowed us to conclude that the communication of abnormal results to the family by an expert clinician in the diagnosis and treatment of these disorders, the multidisciplinary follow up, the counseling and familial study (both biochemical and genetic) and the possibility of prenatal diagnosis, make this integrated intervention in the area of Pediatrics an advantage for metabolic patients.
- Doenças linfoproliferativas crónicas T e NKPublication . Lima, MargaridaAs doenças linfoproliferativas crónicas (DLPC) de linfócitos T e de células NK são doenças raras com características clínico-biológicas ainda pouco definidas. Para além da sua raridade, os maiores obstáculos à sua identificação e caracterização têm sido a diversidade e complexidade fenotípica dos linfócitos T e das células NK, associados à ausência de critérios fenotípicos que permitam estabelecer o diagnóstico de suspeita de (mono) clonalidade e ao desconhecimento sobre a existência e incidência de fenótipos verdadeiramente aberrantes associados a estas DLPC. Este trabalho teve como objectivo aprofundar o conhecimento das DLPC de linfócitos T e de células NK maturas, utilizando uma abordagem baseada na avaliação da utilidade dos estudos imunofenotípicos para confirmação de suspeita de (mono) clonalidade, para a identificação e caracterização de células T e NK neoplásicas e para a compreensão das manifestações clínicobiológicas e da etiopatogenia destas doenças. Com o intuito de estabelecer as bases para definir os critérios fenotípicos de (mono) clonalidade e identificação de linfócitos T e de células NK neoplásicas, efectuamos o estudo imunofenotípico detalhado dos linfócitos T e das células NK do sangue periférico de indivíduos adultos saudáveis e de indivíduos adultos com diferentes condições patológicas associadas à estimulação aguda ou crónica destas células e comparamos o perfil imunofenotípico e o repertório de famílias de regiões variáveis da cadeia b do receptor da célula T de expansões monoclonais de linfócitos T e de células NK com os de expansões policlonais e oligoclonais das mesmas células. Para ultrapassar os obstáculos inerentes à raridade destas DLP, estabelecemos um protocolo multicêntrico centralizado no Hospital Geral de Santo António (Porto) e no Hospital Universitario de Salamanca (Salamanca) e orientamos a nossa atenção para a identificação e caracterização de fenótipos aberrantes associados às neoplasias de células T e NK. Das DLPC estudadas, escolhemos como modelos de estudo três grupos: as linfocitoses crónicas de linfócitos grandes granulares T CD4+ e as linfocitoses crónicas de linfócitos grandes granulares NK, cujas características clínico-biológicas eram, até hoje, praticamente desconhecidas e o Síndrome de Sezary, uma forma particular de linfoma T cutâneo que, embora já bem definido do ponto de vista clínico e histopatológico, estava ainda mal caracterizado do ponto de vista fenotípico. Nestes três tipos de DLPC, fizemos um estudo detalhado do perfil fenotípico e funcional da célula linfóide neoplásica,caracterizamos e interpretamos as manifestações clínicas da doença e avançamos com algumas hipóteses relativamente à sua etiopatogenia.
- Nefropatia de refluxo na criançaPublication . Jardim, Helena