Trabalhos Académicos
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- Actividade epileptiforme interictal e ritmos biológicosPublication . Martins-Silva, António
- Nefropatia de refluxo na criançaPublication . Jardim, Helena
- Hiperhomocisteinemia no transplante renal – prevalência, distribuição e determinantesPublication . Fonseca, IsabelIntrodução: A doença cardiovascular é uma complicação major do transplante renal (TR). A hiperhomocisteinemia (HHC) é considerada actualmente, como um factor de risco independente da aterosclerose. Apenas um número limitado de estudos analisou este "novo" factor de risco na população com TR. Do nosso conhecimento, nenhum deles português. Objectivos: A realização deste estudo pretendeu: a) determinar a prevalência de HHC basal; b) analisar a distribuição dos valores plasmáticos de homocisteína basal total (HC) e de vitaminas B6, B12 e ácido fólico; c) identificar, por análise univariada e multivariável, os determinantes da concentração de HC e os factores preditores da HHC numa amostra de transplantados renais. Participantes e Métodos: Foi efectuado o doseamento analítico da HC e vitaminas B6, B12 e ácido fólico (sérico e eritrocitário) em 202 indivíduos com TR (89 Mulheres; 113 Homens), com tempo de TR superior a 6 meses. Foram também determinadas outras variáveis analíticas potencialmente relevantes e recolhidos factores demográficos e associados ao pré e ao pós TR, nomeadamente a função renal, terapêutica actual e outros factores de risco para a aterosclerose. Considerou-se a presença de HHC quando os valores excederam os 15 nmol/L Resultados: A percentagem de HHC foi de 48.7%, atingindo maioritariamente o sexo masculino, que apresentou valores de HC 22% mais elevados que o sexo feminino. A HC correlacionou-se inversa e significativamente com a concentração de vitaminas B12 (r=-0.27, p<0.001) e ácido fólico sérico (r=-0.36, p<0.001) e eritrocitário (r=-0.25, p<0.01). A correlação entre a HC e a creatinina, ureia e ácido úrico séricos foi positiva e significativa (r=0.55, p<0.001 ; r=0.49; p<0.001 e r=0.51, p<0.001, respectivamente). Os valores de HC aumentaram significativamente com o tempo de TR (r=0.21, p=0.003) e com o número de dias de internamento após o TR (r=0.25, p<0.001). Não foi obtida correlação entre a idade e a HC. Por análise de regressão linear múltipla, o ácido úrico e creatinina séricos, antecedentes de doença vascular, sexo, terapêutica com antiadrenérgicos de acção central e ácido fólico eritrocitário foram os determinantes independentes e significativos (p<0.05) da concentração de HC, permitindo explicar 46.7% da sua variação. Nenhum dos factores de risco para a aterosclerose considerados se associou significativamente com a presença de hiperhomocisteinemia, quer por análise univariada quer multivariável. Após ajuste, por regressão logística, a vitamina B12, ácido fólico eritrocitário, creatinina sérica e número de anti-hipertensores foram os factores preditores significativos da ocorrência de HHC. Conclusão: A HHC ocorreu em quase metade da nossa amostra, atingindo maioritariamente o sexo masculino. A concentração da HC tende a aumentar com a deterioração da função renal e com a diminuição dos valores de vitamina B12 e ácido fólico, apesar da ausência de défices significativos das vitaminas doseadas. Ao contrário da população geral, não foi obtida uma correlação entre a idade e a HC. A ocorrência de HHC foi independente de qualquer outro factor de risco para a aterosclerose. O ácido fólico foi um determinante significativo na concentração HC e um preditor importante da ocorrência de HHC, juntamente com a vitamina B12, o que permite sugerir a possibilidade de intervenção neste factor de risco.
- Contribuição para o estudo da sensibilidade à insulina na obesidade e no síndrome metabólicoPublication . Cardoso, Maria Helena
- Caracterização dos receptores prostanoides reguladores do tónus do músculo liso trabecular humano - valor da combinação farmacológica da PGE1 na terapêutica intracavernosaPublication . La Fuente, José MariaO relaxamento do músculo liso trabecular é um passo fundamental na dinâmica da erecção. Os prostanóides são um grupo de mediadores envolvidos em múltiplos processos biológicos, incluindo a regulação do tónus do músculo liso trabecular humano e, como a acção mediada por cada um deles depende directamente do seu receptor na membrana celular, a caracterização dos diferentes tipos de receptores-prostanóides revela um grande interesse clinico. Neste trabalho caracterizamos, em primeiro lugar, os receptores-prostanóides responsáveis pelas respostas contrácteis e relaxantes induzidas pelos prostanóides. A administração de ácido araquidónico (AA; 100 μM) produziu o relaxamento das amostras de corpo cavernoso humano (CCH), o qual foi abolido pelo inibidor da ciclooxigenase, indometacina, e potenciado pelo antagonista dos receptores do tromboxano (R-TP), SQ29548. Este facto sugere a produção endógena de prostanóides a partir do AA, por acção da ciclooxigenase, que promovem respostas relaxantes e contrácteis para a regulação do tónus do músculo liso do corpo cavernoso humano. Os receptores TP são responsáveis pelas respostas contrácteis induzidas pelos prostanóides no CCH, pois o análogo do Tromboxano A2, U46619, produziu uma contracção potente do CCH (EC50 8.3±2.8 nM), sendo necessárias concentrações muito elevadas de PGF2α (EC50 6460±3220 nM) e do agonista selectivo dos receptores FP, fluprostenol, (EC50 29540±14040 nM) para provocarem contracções apreciáveis do CCH. Além disso, estas respostas contrácteis foram inibidas pelo antagonista selectivo dos receptores TP, SQ29548 (0.02 μM). Por outro lado, o agonista dos receptores EP1 / EP3, sulprostone, não produziu nenhuma contracção nas tiras de CCH. Em relação aos receptores-prostanóides responsáveis pelas respostas relaxantes no CCH, apenas as prostaglandinas da série E (PGE1, PGE2) e o agonista-selectivo dos receptores EP2 / EP4, butaprost, produziram relaxamento consistente destes tecidos (EC50 93.2±31.5; 16.3±3.8; 1820±1284 nM, respectivamente). Podemos concluir que a produção endógena de prostanóides pode regular o tónus do músculo liso trabecular humano por intermédio de receptores-especificos da membrana celular. Os receptores-TP medeiam a contracção enquanto os receptores EP2 e / ou EP4 medeiam as respostas de relaxamento. Este grupo de prostanóides tem importância clinica, pelo facto de um deles, a PGE1 (alprostadil) administrada por via intracavernosa, ser utilizada no tratamento da disfunção eréctil. Ela tem a capacidade de promover uma erecção satisfatória em 60 a 70% dos doentes, mas a dose-eficaz a administrar a cada doente apresenta uma enorme variabilidade, entre 0.5 e 20 μg, sendo necessário em alguns doentes aumentar para 40 μg. Neste trabalho procuramos caracterizar, de maneira individualizada, as respostas clinicas da PGE1 ,individualmente, e relacioná-las com o relaxamento induzido in vitro nas amostras de tecido cavernoso recolhido a esses mesmos doentes. Verificamos a existência duma grande variabilidade nas respostas do CCH após a administração de PGE1 tendo-se obtido valores muito diferentes de EC50 e do relaxamento máximo. Constatamos também que uma má resposta clinica à PGE1 se relaciona in vitro com valores mais elevados de EC50 deste prostanóide e com um relaxamento máximo menor comparado com os doentes que têm uma resposta clinica parcial ou completa. Estes dados sugerem-nos que a eficácia da PGE1 está condicionada pela variabilidade da resposta relaxante do CCH a este prostanóide. O relaxamento do músculo liso trabecular humano não é mediado, exclusivamente, pela via do AMPc mas também por outras vias como a do GMPc, a qual desempenha um papel muito importante. Assim, na perspectiva de aumentar a eficácia clinica da PGE1, e na continuidade do trabalho antes desenvolvido no laboratório, fomos avaliar a sua combinação com uma outra substância, um dador de óxido nítrico, capaz de activar a via do GMPc. Verificamos que o S-nitrosoglutatião (SNO-Glu), um dador de óxido nítrico do grupo dos S-nitrosotiois, produziu de forma consistente o relaxamento completo do músculo liso trabecular, mesmo nas amostras que responderam mal à PGE1 isolada. A combinação de PGE1 + SNO-Glu, na proporção molar de 1:100, produziu um relaxamento do CCH mais potente que qualquer uma das moléculas usadas em separado. A combinação de PGE1 + SNO-Glu promove a activação das duas vias relaxantes fundamentais como se comprova pelo aumento, simultâneo, dos niveis tecidulares de AMPc e de GMPc no CCH. Observamos, além disso, a existência de sinergismo entre as duas moléculas, o que confere a esta combinação uma maior eficácia no relaxamento do CCH. Esta informação inovadora permite propôr a combinação PGE1 + SNO-Glu para a terapêutica intracavernosa da disfunção eréctil com possiveis vantagens clìnicas, em relação, ao uso separado de cada uma delas.
- Estudo de marcadores genéticos de risco na discriminação de doentes oncológicos em risco de desenvolver doença tromboembólicaPublication . Cunha, TeresaRESUMO: Há muito que a trombose foi identificada como uma complicação frequente do cancro e foi descrita como a segunda causa mais comum de morte nos doentes com cancro. Uma vez que as células tumorais activam um grande número de mecanismos hemostáticos, o cancro é um factor pró-trombótico. Para além da neoplasia, também os procedimentos terapêuticos por si só envolvem numerosos marcadores de activação da coagulação. A natureza multifactorial da trombose, nestes doentes torna difícil a definição do risco de trombose. Os numerosos factores de risco identificados nos últimos anos constituem marcadores potencialmente válidos cuja utilidade tem que ser clarificada. Embora sejam muitos os estudos feitos para identificar as causas da trombose nos doentes com cancro, estas ainda são mal conhecidas. Alguns factores de risco relevantes incluem o local do cancro, a utilização de quimioterapia, de cateters centrais ou de hormonoterapia e cirurgia. Apesar do papel dos factores genéticos de risco de trombose estar bem documentado, tem sido menos estudado no contexto dos doentes com cancro. Actualmente é aceite que o Factor V Leiden e a protrombina G20210A são os principais factores genéticos de risco de trombose. Outros polimorfismos como a metilenotetrahidrofolato redutase C677T, o PAI-1 4G/5G e o HPA-1a/1b também têm sido estudados, mas o seu papel é controverso. No entanto, recentes estudos indicam que a clarificação do papel destes polimrfismos na trombose é mais complicada, pela interacção entre si e com factores de risco ambientais. A modulação deste efeito tem sido claramente demonstrado pela interacção entre o Factor V Leiden e a protrombina, assim como entre estes polimorfismos e a terapia hormonal de substituição, sugerindo que a exclusão de polimorfismos do estudo pode conduzir a conclusões erroneas ou, pelo menos, resultar em informação incompleta. O presente estudo pretendeu investigar a utilidade dos polimorfismos genéticos (Factor V Leiden, protrombina G20210A, metilenotetrahidrofolato redutase C677T, PAI-1 4G/5G e HPA-1a/1b) na identificação de doentes com cancro em risco de desenvolverem trombose e na discriminação de doentes com cancro que possam beneficiar de profilaxia antitrombótica. Resultados: Dos doentes oncológicos estudados, um número significativo de doentes com tumores sólidos foram encontrados no grupo de doentes com trombose. Apenas o factor V Leiden e a MTHFR 677T em homozigotia apresentaram uma frequência diferente entre o grupo com trombose e o grupo sem trombose. Foi encontrada uma regressão que relaciona significativamente o factor V Leiden, a protrombina e a MTHFR 677T em homozigotia com a ocorrência de trombose (p<0,001; Odds Ratio= 17.483 (2.162-141.340)). Este índice, utilizado para discriminar os doentes em risco de desenvolverem trombose apresentou uma sensibilidade de 31%, uma especificidade de 97,5%, um valor predizente positivo de 92,9% e um valor predizente negativo de 57%. Conclusão: Este estudo sugere que os factores genéticos de risco devem ser avaliados nos doentes oncológicos, particularmente se forem considerados também no contexto de outros factores de risco presentes nestes doentes. ABSTRACT: Thrombosis has long been identified as a frequent complication of cancer, and has been described as the second most common cause of death in cancer patients. Since tumour cells activate in a number of ways the haemostatic system, cancer is a prothrombotic condition. In addition to the neoplasia, therapeutic proceedings per se are also risk factors predisposing to thrombosis. Despite the extensive studies involving numerous coagulation activation markers, the multifactorial nature of thrombosis in these patients makes their risk of thrombosis still difficult to define. The numerous genetic risk factors identified in recent years constitute potentially useful markers whose value needs to be clarified. Despite extensive studies aiming at the identification of the causes of thrombosis in cancer, these are still poorly understood. The relevant risk factors include the site of cancer, use of chemotherapy and central catheters, surgery and hormone therapy. The role of genetic risk factors in thrombosis has been less well studied in the context of the cancer patient, but is otherwise extensively documented. It is nowadays generally accepted that Factor-V-Leiden and Prothrombin G20210A are major genetic risk factors for thrombosis. Other polymorphisms such as MTHFR C677T, PAI-1 4G/5G and hpa- 1a/1b have also been studied, but their role is controversial. Furthermore, recent reports have indicated that the clarification of the role of these polymorphisms in thrombosis is further complicated by their interaction with each other, and with the environmental risk factors. Modulation of the effect of these polymorphisms has been clearly demonstrated for the interaction of Factor-V with Prothrombin, as well as of these polymorphisms with estrogen replacement therapy, suggesting that exclusion of polymorphic loci from the study, albeit economically sound may lead to erroneous conclusions, or at least result in incomplete information. In the present work we investigated the possible use of genetic polymorphisms (Factor- V-Leiden, Prothrombin G20210A, MTHFR C677T, PAI-1 4G/5G and hpa-1a/1b) in the identification of cancer patients at risk of developing thrombosis. Results: Significantly more solid tumour cases were found in the thrombosis group in comparison with the controls. Only FV-Leiden and homozygous MTHFR were found to be different between the patient and the control group when studied individually. A binary logistic regression was used to derive a genetic risk score. The resulting significant regression (p<0,001; Odds Ratio= 17.483 (2.162-141.340)) used only the number of alleles of Factor-V-Leiden, Prothrombin 20210A and presence of MTHFR 677T homozygosity. This score index was then used to discriminate patients at risk of developing thrombosis yielding a sensitivity of 31%, specificity of 97.5%, Positive Predictive Value of 92.9% and negative predictive value of 57%. Conclusion: Genetic risk factors, if considered as a panel of genetic assays may have a predictive value for thrombosis in oncology patients, particularly if considered in the context of the remaining risk factors.
- Doenças linfoproliferativas crónicas T e NKPublication . Lima, MargaridaAs doenças linfoproliferativas crónicas (DLPC) de linfócitos T e de células NK são doenças raras com características clínico-biológicas ainda pouco definidas. Para além da sua raridade, os maiores obstáculos à sua identificação e caracterização têm sido a diversidade e complexidade fenotípica dos linfócitos T e das células NK, associados à ausência de critérios fenotípicos que permitam estabelecer o diagnóstico de suspeita de (mono) clonalidade e ao desconhecimento sobre a existência e incidência de fenótipos verdadeiramente aberrantes associados a estas DLPC. Este trabalho teve como objectivo aprofundar o conhecimento das DLPC de linfócitos T e de células NK maturas, utilizando uma abordagem baseada na avaliação da utilidade dos estudos imunofenotípicos para confirmação de suspeita de (mono) clonalidade, para a identificação e caracterização de células T e NK neoplásicas e para a compreensão das manifestações clínicobiológicas e da etiopatogenia destas doenças. Com o intuito de estabelecer as bases para definir os critérios fenotípicos de (mono) clonalidade e identificação de linfócitos T e de células NK neoplásicas, efectuamos o estudo imunofenotípico detalhado dos linfócitos T e das células NK do sangue periférico de indivíduos adultos saudáveis e de indivíduos adultos com diferentes condições patológicas associadas à estimulação aguda ou crónica destas células e comparamos o perfil imunofenotípico e o repertório de famílias de regiões variáveis da cadeia b do receptor da célula T de expansões monoclonais de linfócitos T e de células NK com os de expansões policlonais e oligoclonais das mesmas células. Para ultrapassar os obstáculos inerentes à raridade destas DLP, estabelecemos um protocolo multicêntrico centralizado no Hospital Geral de Santo António (Porto) e no Hospital Universitario de Salamanca (Salamanca) e orientamos a nossa atenção para a identificação e caracterização de fenótipos aberrantes associados às neoplasias de células T e NK. Das DLPC estudadas, escolhemos como modelos de estudo três grupos: as linfocitoses crónicas de linfócitos grandes granulares T CD4+ e as linfocitoses crónicas de linfócitos grandes granulares NK, cujas características clínico-biológicas eram, até hoje, praticamente desconhecidas e o Síndrome de Sezary, uma forma particular de linfoma T cutâneo que, embora já bem definido do ponto de vista clínico e histopatológico, estava ainda mal caracterizado do ponto de vista fenotípico. Nestes três tipos de DLPC, fizemos um estudo detalhado do perfil fenotípico e funcional da célula linfóide neoplásica,caracterizamos e interpretamos as manifestações clínicas da doença e avançamos com algumas hipóteses relativamente à sua etiopatogenia.
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